În anul 1884 vede lumina zilei, la Brăila, Gherasim Panait Istrati – cel de-al doilea copil nelegitim al Joiței Istrati, făcut cu contrabandistul grec Gherasim Valsamis, originar din Kefalonia. Mama, spălătoreasă, îl crește pe Panait singură – tatăl său, bolnav de tuberculoză, se întoarce în Grecia când copilul avea doar nouă luni și moare în spital, la Atena. Baldovinești, de lângă Brăila, devine satul în care micul Panait își petrece copilăria, alături de bunici și de unchii care îi țin loc de tată. Clasele primare le urmează la școala nr. 11 din str. Griviței nr. 328, absolvind cu greu cele patru clase în șase ani.
Din 1897 se întreține singur, ca băiat de prăvălie la mici comercianți sau ucenic la un atelier și la o fabrică de frânghii. În această perioadă începe să-i placă literatura, învață grecește și își face un prieten, pe Mihail Kazanski, alături de care începe să colinde lumea.
Anul 1904 îl găsește în București, unde ia contact cu mișcarea socialistă. Este arestat în 1905, când participă la o manifestație de protest împotriva arestării lui Maxim Gorki și de solidaritate cu revoluția rusă. Un an mai târziu debutează în „România muncitoare”, după care se îmbarcă și pleacă spre Egipt și Siria, vrea să ajungă în Franța dar este abandonat la Neapole, după care pornește spre Liban. Revine la Brăila și publică regulat în „România muncitoare”, după care pleacă din nou în Egipt.
În anul 1909 se întoarce în țară, debutează în presa centrală cu articole în care descrie exploatarea muncitorilor și ajunge secretar al Sindicatului muncitorilor din portul Brăila, organizând împreună cu Ștefan Gheorghiu marea grevă din portul Brăila. În 1913 reușește să ajungă la Paris, unde stă patru luni.
Anul 1915 îi aduce căsătoria (de formă) cu Janeta Gheorghiu, văduva prietenului său Ștefan Gheorghiu. Un an mai târziu, pe fondul războiului, se stabilește în Elveția, învață limba franceză și își câștigă existența ca zugrav și lucrător în fabrică. Suferind din cauza tuberculozei, face demersuri la Legația României de la Berna, pentru a fi repatriat și este internat în 1918 de Crucea Roșie americană într-un sanatoriu la Lausanne. Aici descoperă operele lui Romain Rolland, care îi schimbă viața. Își face debutul publicistic în limba franceză în ziarul „La Feuille” din Geneva, iar în 1920 pleacă la Paris. În urma unei tentative de sinucidere,confesiunea sa intitulată „Ultime cuvinte”, adresată lui Romain Rolland este găsită de poliție și îi parvine acestuia, care îi scrie la rândul său. Astfel începe relația cu marele scriitor francez, care îi încurajează încercările literare. La îndemnul acestuia, care îi citește manuscrisele, publică în 1923 Chira Chiralina, volum care înregistrează un succes deosebit, atât la public cât și la critică. Începe să scrie și în limba română, la „Adevărul literar și artistic”, și debutează la editura „Renașterea”. Revine în țară, unde se întâlnește cu scriitori precum Gala Galaction și Mihail Sadoveanu, dar, hărțuit de Siguranță și atacat de presa reacționară se întoarce la Paris.
Descris de Rolland drept un nou Gorki balcanic, călătorește în Uniunea Sovietică, de unde se întoarce decepționat de comunism. În această călătorie îl cunoaște pe scriitorul grec Nikos Kazantzakis. Vizitează Grecia, împreună cu acesta, dar este acuzat de propagandă comunistă și silit să părăsească țara. În volumul „Spre o altă flacără”, publicat în 1929, demască ideologia comunistă, iar prietenii săi francezi de stânga îl marginalizează și lansează o campanie de denigrare, fiind acuzat inclusiv de a fi fost agent al serviciilor secrete române.
Vrea să călătorească în Egipt, dar i se interzice debarcarea, este încarcerat la Triest, se înapoiază la Paris și se retrage apoi la Brăila, unde construiește o casă pe terenul unui prieten. În ciuda aparițiilor literare de succes, are greutăți bănești și pleacă din nou la Paris, pentru a încerca să obțină banii datorați de editura „Rieder”. În 1932, după un turneu în Austria și Germania, organizat de Deutsche Kulturbund, tuberculoza sa recidivează și se retrage la Mănăstirea Neamț, pentru a se îngriji. Aici lucrează la ciclul „Viața lui Adrian Zografi”, fiind vizitat de scriitori celebri, precum Mihail Sadoveanu sau Cezar Petrescu. Se recăsătorește cu brăileanca Margareta Izeșiu, mult mai tânără decât el.
În 1933 pleacă, pentru un an, la Paris, unde publică volumele „La Maison Thüringer” și „Le Bureau de Placement”. Un an mai târziu este ales membru la „Société des Gens de Lettres de France” și, în 1935, îl dă în judecată e scriitorul francez Henri Barbusse, pentru campania calomnioasă susținută de acesta. Doborât de epuizare, Panait Istrati moare în același an, bolnav de tuberculoză, singur și sărac. Este îngropat la cimitirul Bellu, fără serviciu religios, vegheat de un monument funerar făcut de Milița Petrașcu.
La sfârșitul vieții, opera sa literară, scrisă în limbile franceză şi română, era deja tradusă în 27 de limbi. Romanul său „Kira Kiralina” a avut parte de mai multe ecranizări: prima, film mut sovietic, în anul 1928, urmată în 1993 de „Balkán! Balkán!”, coproducţie Ungaria – Franţa – Turcia și de filmul românesc regizat în 2014 de Dan Pița. Romanul „Ciulinii Bărăganului” a fost ecranizat în 1957, într-o coproducţie Franţa – România, la fel ca și volumul „Codin” (Codine), lansat în 1962. Ecranizarea după romanul „Copilăria lui Adrian Zograffi” a primit premiul pentru cel mai bun scenariu în cadrul Festivalului de film de la Cannes, în 1963.
Niciuna dintre clădirile în care a locuit, la Brăila, Panait Istrati, nu s-a păstrat – cu toate acestea, cu prilejul aniversării centenarului scriitorului, în municipiu a fost inaugurată Casa Memorială „Panait Istrati”. Clădirea respectivă era des frecventată de Panait Istrati, care prefera spaţiul din vecinătatea casei pentru contemplarea Dunării şi a împrejurimilor. Aici sunt expuse manuscrise, obiecte personale, piese de mobilier, cărţi și fotografii ce au fost cumpărate, în cea mai mare parte, de la ultima soţie a scriitorului. La Brăila există și Liceul Tehnologic „Panait Istrati”, înfiinţat în anul 1971.