Născut în anul 1891 la Brăila, într-o familie modestă, urmează cursurile liceului „Nicolae Bălcescu” și apoi pe cele ale Facultății de litere din București, la secția de filologie modernă. Debutează ca poet și scriitor în anul 1911, publicând sub pseudonim în reviste brăilene. După război, profesează ca profesor în Arad, Târgu-Mureş, Brăila (Şcoala Normală de Băieţi „Şt. O. Iosif”) și Bucureşti și elaborează manuale de literatură pentru liceu. Pseudonimul Perpessicius îl folosește pentru prima dată în revista Cronica, condusă de Gala Galaction și Tudor Arghezi. Alias-ul său,, care se traduce din latină prin „cel deprins cu suferința”, se leagă de faptul că scriitorul și-a pierdut în război antebrațul drept, folosind tot restul vieții mâna stângă.
În paralel, dezvoltă o intensă activitate publicistică, colaborând cu o serie de reviste prestigioase ale vremii: „Universul literar”, „Ideea europeană”, „Gândirea” şi „Revista Fundaţiilor Regale”. Între 1934 și 1938 are o rubrică literară la radio, iar după cel de-al doilea război mondial publică în „Contemporanul”, „Viaţa românească”, „Steaua”, „Gazeta literară” și „România literară”.
Opera sa cea mai importantă, respectiv editarea monumentalei ediții critice a operei eminesciene, primește Premiul de Stat în 1954. În 1956 devine membru titular al Academiei Române. În 1957 ajunge director al Muzeului Literaturii Române Bucureşti și director general al Bibliotecii Academiei Române. În 1970 fondează revista de istorie literară Manuscriptum. O comoție cerebrală îl doboară în martie 1971, în plină glorie, pe cel care devenise o adevărată instituție culturală în sine.
În Brăila, pe strada Cetății, la numărul 58, poate fi văzută casa memorială Dumitru Panaitescu – Perpessicius. Placa comemorativă a fost pusă pe fațada imobilului în 1971, iar din 1977, clădirea este declarată muzeu. În urma unor donații din partea fiului, constând în cărți, documente și mobilier, s-au organizat aici câteva săli cu exponate care reconstituie atmosfera în care a trăit și lucrat Perspecissius.
